痛風是體內嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少導致單鈉尿酸鹽沉積所引起的晶體相關性關節病^[1]。在大多數發達國家，尤其是北美和歐洲，痛風的患病率大于1% ^[2]。目前中國痛風患病率在1%~3%，呈逐年上升趨勢^[3]。急性關節炎多數發于足拇趾的跖趾關節，關節局部發熱，紅腫，及明顯觸痛。急性關節炎反復發作會變為慢性關節炎，最終形成痛風石，可使關節僵硬畸形甚至造成骨折。尿酸鹽沉積于腎組織會造成間質性腎炎，嚴重者造成腎衰竭，危及生命^[4]。目前痛風的西醫治療包括秋水仙堿，非甾體抗炎藥，若秋水仙堿，非甾體抗炎藥療效不佳或不能耐受者，可使用糖皮質激素，另外還使用抑制尿酸生成或促進尿酸排泄的藥物，大部分患者經過治療可快速改善患者癥狀^[5-6]。中醫治療痛風常采用針刺，艾灸，中藥內服，中藥外治等治療手段，具有療效確切，副作用小的特點^[7-8]。

近年來，關于痛風的研究也越來越多，但尚無關于文獻計量學的研究。筆者運用CiteSpace軟件對近20年來與痛風有關的文獻進行分析，總結痛風的研究現狀和熱點。CiteSpace軟件是用于研究前沿和熱點趨勢的科研工具，目前被許多科研工作者廣泛使用^[9-10]。本文選用的數據庫為Web of Science中的核心合集，該數據庫是文獻計量學分析的常用數據庫，是一個涵蓋了自然科學領域的多學科綜合數據庫，因此用于文獻計量學分析具有代表性。目前也有許多運用CiteSpace軟件在Web of Science中進行文獻計量學分析的文章被發表和認可^[11-13]。筆者運用CiteSpace軟件進行分析，以期為讀者提供痛風研究的熱點和趨勢。

1 方法 1.1 資料來源與檢索策略

文獻來源：選擇Web of Science數據庫中核心合集；檢索策略：主題詞為gout，因為gout沒有相關的自由詞，故沒有用自由詞檢索，納入文獻的出版時間為2000年1月1日—2019年12月1日。

1.2 研究方法

將文獻的信息（全紀錄與引用的參考文獻）導入CiteSpace中，運行系統選擇關鍵路徑法（pruning），其中“Pruning sliced networks”和“Pruning the merged network”必選，另外再根據內容大小，選擇不同的剪裁方式。節點類型分別選擇作者、國家、機構的合作網絡分析，關鍵詞分析，作者與文獻的共被引分析，并繪制相關的可視化圖譜。

1.3 圖譜說明

節點代表名稱，如作者、國家、機構、期刊、關鍵詞等。節點的大小代表其出現的頻率，如節點代表國家，則大小代表其發表文章的數量。節點間連線代表兩者間具有相關聯系。如節點代表國家，則表明國家間有合作關系，連線越多越粗，二者關聯性越強。

2 結果

檢索出8 782篇文獻，主要包括研究論文5 194篇，占59.14%；會議摘要1 740篇，占19.81%；綜述951篇，占10.83%；社論458篇，占5.22%；讀者來信（Letter）350篇，占3.99%。

2.1 年份

通過圖 1可知，2000—2018年痛風的發文量基本呈上升趨勢，只有2019年的發文量略有下降，可能也與檢索時截止到12月1日有關，但2019年的發文量仍然是2000—2003年的5倍以上，足可說明近年來痛風的研究越來越受到學者們的關注。

2.2 作者合作及作者共被引分析

在CiteSpace軟件中分別點擊“Author”和“Cited Author”，得到節點數為710，連線數為1 564的作者合作圖譜（見圖 2），以及節點數為358，連線數為865的作者共被引圖譜（見圖 3）。發文量排名前5的作者及其發文量分別為Nicola Dalbeth 333篇，Lisa K Stamp 147篇，Jasvinder A Sing 134篇，Tony R Merriman 111篇和Hyon K Choi 106篇。在作者共被引分析中，共被引用頻次排名前5的作者及其共被引次數分別為Choi HK 1 346次，Dalbeth N 1 026次，Wallace SL 826次，Becker MA 821次，Zhang W 788次。

2.3 國家、機構合作分析

在CiteSpace軟件中點擊“country ”，裁剪方式選擇“Minimum Spanning Tree”，得到節點數為106；連線數為381的國家合作網絡圖譜（見圖 4）。發文頻次排名前5的國家及其發文量是USA 2602，China 967篇，England 594篇，New Zealand 563篇，Germany 438篇；在軟件中點擊“institution”，裁剪方式選擇“Minimum Spanning Tree”，得到節點數為405，連線數為651的機構合作網絡圖譜（見圖 5）。發文頻次的機構及其發文量為Univ Auckland 406篇，Univ Otago 313篇，Univ Alabama Birmingham 184篇，Boston Univ 172篇，Univ Penn 133篇。

2.4 關鍵詞分析

在CiteSpace軟件中點擊“Key word”，裁剪方式選擇“Pathfinder”得到節點數為376，連線數為1 505的關鍵詞共線圖譜（見圖 6），出現頻次排名前10的關鍵詞及其次數為gout（痛風）3 156次，hyperuricemia（高尿酸血癥）1 678次，uricacid（尿酸）1 113次，allopurinol（別嘌呤醇）799次，arthriti（關節炎）762次，management（管理）755次，risk（風險）645次，prevalence（流行）606次，serum uric acid（血尿酸）589次，disease（疾?。?80次。在軟件上對關鍵詞進行聚類分析，得到關鍵詞聚類圖譜（見圖 7）。同時，將關鍵詞進行分析，得到最強引用爆發的前20個關鍵詞（見圖 8）。

2.5 期刊分析

通過在Web of Science數據上在線分析得出發文量排名前5的雜志及其發文量為Annals of The Rheumatic Diseases 796篇，Arthritis Rheumatology 421篇，Arthritis and Rheumatism 374篇，Rheumatology 288篇，Journal of Rheumatology 271篇。

在CiteSpace軟件中點擊“Cited Journal”，裁剪方式選擇“Pathfinder”，得到節點數為140，連線數為464的期刊共被引圖譜（見圖 9），共被引期刊，中心度排名前5的是Annals of The Rheumatic Diseases 1.01，Brit J Rheumatol 0.69，New England Journal of Medicine 0.63，Nature Genetics 0.58，Journal of Clinical Investigation 0.51。

2.6 被引文獻分析

在Web of Science數據庫上進行在線分析，點擊“被引頻次”進行降序排列，得出被引頻次最高的文獻是題名為“Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome”，被引頻次為2 614次。

在CiteSpace軟件上點擊“Reference”，裁剪方式選擇“Pathfinder”進行分析，得到根據共被引次數排名的文章。其中共被引次數排名第1的文章題目為Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population：the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008，其共被引次數為594次。

3 討論

通過對作者合作圖譜進行分析（見圖 2）?？芍?，在近20年內（2000—2019年），撰寫痛風文獻的作者共有710位，關于痛風研究的發文量共有5 493篇，其中發文量最高的作者是333篇，占總發文量6.06%，發文量最低的作者是2篇，人均發文量為7.7篇，說明在痛風領域，整體的發文量較高。從圖 2可知，以Niclla Dalbeth、Lisa K Stamp、Jasvinder A Singh、Tony R Merriman、Hyon K Choi等前5個作者的發文量形成了幾個較大圓圈，相互之間的連線也較粗，表明這些作者發文數量很高，且相互之間的聯系也很緊密。他們的研究主要集中在痛風的臨床研究，如無癥狀的高尿酸血癥的治療，別嘌呤醇對痛風的治療，痛風治療后的尿酸監測等。在作者共被引圖譜中（見圖 3），可以明顯看出國外作者的共被引次數較高。綜合分析共被引頻次和作者共被引圖譜，Wallace SL、Richette P、Neogi T等作者的文章影響較大，整體被引次數很高，共被引次數分別為826、726、543。

從發文國家的圖譜進行分析（見圖 4），美國和中國的發文量最多，說明美國與中國的學者在痛風方面的研究投入比其他國家要多。但美國與其他國家合作較少，而中國與新西蘭以及瑞士等國家合作緊密。從發文機構的角度分析（見圖 5），Univ Auckland（奧克蘭大學）、Univ Otago（奧塔哥大學）、Univ Alabama Birmingham（阿拉巴馬大學伯明翰分校）發文最多，他們之間有著緊密的合作關系。其他機構之間也有一些合作，比如Boston Univ（波士頓大學）與Brigham & Womens Hosp（布萊根婦女醫院）、Harvard Univ（哈佛大學）合作密切。這些發文量高的機構也促進了痛風領域的發展。

關鍵詞是對文獻核心內容的凝練，通過對關鍵詞共現圖譜進行分析，有利發現當前有關痛風的研究熱點。從關鍵詞圖譜（見圖 6）可知，按節點直徑大小排名，排名前五的有gout（痛風）、hyperuricemia（高尿酸血癥）、uric acid（尿酸）、allopurinol（別嘌呤醇）、arthriti（關節炎）、management（管理）。由此可推論，痛風中的高尿酸血癥和痛風性關節炎是目前研究最多的領域，且用別嘌呤醇干預痛風患者的相關研究被廣泛報道。由于高尿酸血癥的患病率在不斷增長，高尿酸血癥的管理也越來越受到人們的重視。將關鍵詞進行聚類分析，得到17類（見圖 7）。通過對痛風的關鍵詞進行聚類分析，得出聚類的Q值為0.738，Silhouette值為0.762 8，說明本次聚類的結果信度和效度都比較高，值得分析^[13]。而在這關鍵詞聚類的17類中，按比重大小排序，前三為#0、#1、#2。其中#0 ultrasound主要是描述痛風的檢查，如受累關節的超聲檢查、關節鏡、炎癥指標等。目前痛風的影像檢查有關節超聲檢查，超聲特征與高尿酸血癥持續時間有關，痛風常見的超聲特征有暴風雪征、雙輪廓征、骨侵蝕等^[14]。#1 nalp3主要描述關于痛風的免疫反應機制，如NALP3（NACHT-LRR-PYD-containing protein 3）炎性體、巨噬細胞、白細胞介素-1、凋亡因子、趨化因子等。NALP3又被稱為NOD樣受體3（NLRP3），急性痛風性關節炎的炎癥機制為當尿酸鹽晶體被吞噬進入細胞時，細胞質中的NLRP3炎性小體會被激活，從而活化caspase-1并促進白介素-1β（Interleukin 1β，IL-1β）生成并釋放到細胞外，產生關節炎癥反應或加重原有的炎癥^[15]。因此NLRP3炎性體在痛風性關節炎中處于中心地位。#2 uricacid主要描述高尿酸導致痛風性關節炎，引起腎功能衰竭，以及用藥指南。痛風患者的尿酸鹽不斷沉積在腎臟的遠端小管或集合管，高血酸水平造成細胞氧化應激，炎癥反應，以及腎素-血管緊張素系統活化等機制，最終導致慢性腎?。–hronic Kidney Disease, CKD）^[16]。同時也研究表明痛風也是慢性腎病進展的危險因素，通過對痛風的治療可以降低慢性腎病進展的風險^[17]，但使用遺傳學的一系列因果推理方法得到的證據并不支持尿酸水平對慢性腎病的進展風險有影響^[18]。說明血尿酸水平是否會影響慢性腎病的進展還有待進一步研究。

最強引用爆發的關鍵詞體現了研究的熱點。根據最強引用爆發的前20個關鍵詞（圖 8）以及關鍵詞聚類圖譜（圖 7）可知，關鍵詞Recipient（受體）、Necrosis factor alpha（壞死因子α）、Macrophage（巨噬細胞）體現了痛風的發病機制是目前的基礎研究熱點。此外關鍵詞Prevention（預防）體現了目前對痛風的防治是臨床研究的熱點。通過對關鍵詞Myopathy（肌?。┻M行文獻溯源，發現秋水仙堿聯合他汀類藥物使用可能會產生神經肌肉毒性^[19]，與環孢霉素、他克莫司聯用也會導致相關肌病的產生^[20]。長期服用非布司他也會導致肌酸激酶水平升高，引起相關肌病^[21]。而非布司他和秋水仙堿是治療痛風的重要藥物，且秋水仙堿還用于預防痛風復發。故尋找既能防治痛風，又能減輕毒副作用的一種治療方案是臨床研究的熱點和重點。

近年來，巨噬細胞極化是目前關于痛風的基礎研究的熱點^[22]。巨噬細胞極化指的是巨噬細胞在給定的誘導激活的條件下的表型分型。按照其活化狀態不同，主要分為M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞。在炎癥發生的早期，組織駐留的巨噬細胞更可能被激活成M1型。同時，骨髓來源的單核細胞釋放增加，并招募到炎癥部位，此時單核細胞分化為M1巨噬細胞，并與駐留的M1巨噬細胞聯合分泌促炎性細胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6、IL-1β等，參與正向免疫應答；在急性炎癥發生的晚期，此時M1巨噬細胞已經逐步被M2巨噬細胞代替，分泌抑制性細胞因子IL-10或轉化生長因子-β（TGF-β）等下調免疫應答，促進組織修復的作用^[23]。研究表明急性痛風性關節炎小鼠的背根神經節的神經元來源的分泌卷曲相關蛋白2（SFRP2）促進巨噬細胞M1極化和巨噬細胞遷移，從而上調促炎細胞因子的產生^[24]。沉默信息調節因子1（Sitt1）可以通過PI3K/Akt/STAT6通路促使巨噬細胞極化（從M1型轉化為M2型），從而改善尿酸鹽誘導的急性痛風性關節炎的炎癥反應^[22]。

由于痛風若沒有得到及時的治療，嚴重者會造成關節破壞、腎功能損害等危害。因此及時的預防痛風具有重要意義。西藥中的黃嘌呤氧化酶抑制劑是預防痛風復發的一線治療，治療后血尿酸水平達標后，還應繼續治療至少3個月。同時生活常規也具有積極作用，如限制牛肉、羊肉、豬肉和高嘌呤含量的海鮮（如沙丁魚、貝類）的食用，以及限制啤酒、烈性酒、果糖的攝入量，鼓勵食用低脂或脫脂奶制品、蔬菜，同時建議肥胖患者減肥^[25]。雖然西藥對痛風的治療有明顯療效，但中草藥具有其獨特的優勢，尤其減少不良反應和降低復發率方面?？梢詮浹a西醫在痛風間歇期治療的不足^[26]。通過系統評價發現中藥清熱祛濕法治療痛風和西藥治療痛風，無論在降血尿酸，抗炎，還是緩解關節炎癥狀方面，均具有相似的療效，但在不良反應方面，中藥治療優于西藥^[27]。故中西醫結合治療痛風以及用中醫藥治療預防痛風發作可能是未來痛風臨床研究的趨勢。

在CiteSpace中進行的期刊共被引分析，從圖譜中（見圖 9）可以發現節點直徑最大的期刊排名前5的是Annals of The Rheumatic Diseases，Journal of Rheumatology，Arthritis Rheum-US、New England Journal of Medicine、Rheumatology，他們的共被引次數分別為：3 407、2 735、2 390、2 300、2 234次。說明目前有關痛風的研究，是以這些期刊發表的研究為代表，這些期刊發表痛風研究被其他期刊廣泛引用。

有關痛風的文獻中，被引用次數最多是題目為Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome的文章，該文章發表在Nature雜志上，引用次數2 614，足可見其廣泛的影響力。NALP3炎性體是一類約700 kD的大分子炎性蛋白復合體，由NALP蛋白家族的成員組成，如NALP1、NALP2或NALP3，以及連接NALPs與Caspase-1的接頭蛋白ASC（Apoptosis-associated speck-like protein）組成^[28]。文章提到NALP3炎性體中的caspase-1可以在尿酸納晶體刺激下介導IL-1β、IL-18釋放，激活炎癥轉錄因子產生和釋放炎癥介質，誘導痛風性炎癥反應。痛風性關節炎中的尿酸鹽結晶體可以誘導活性氧簇的生成，并激活NALP3炎性體信號通路，從而釋放TNF-α、IL-1β、C-反應蛋白（CRP）等炎性因子，擴大炎癥反應程度^[29-30]。

關于某個領域的研究前沿可以通過文獻共被引分析進行判斷。本次研究共被引次數排名第1的文章題目為Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population：the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008，這篇文章是在2011年Arthritis & Rheumatism雜志上發表。該文章通過調查得出：2007—2008年美國成年人痛風患病率為3.9%（830萬人）。男性患病率為5.9%（610萬），女性患病率為2.0%（220萬）。男性高尿酸血癥患病率為21.2%，女性高尿酸血癥的患病率為21.6%。比1988—1994年的調查得出的痛風患病率和高血酸血癥患病率有所增加，并且可能是由肥胖或高血壓的增加導致的，因此控制體質量和預防高血壓對痛風具有預防作用。

4 小結

綜上，文章使用CiteSpace對Web of Science數據庫核心合集中關于痛風的文獻進行分析，用文字和圖譜展示了近年來有關痛風的熱點研究，以及國家、機構、作者之間的研究情況和合作關系。研究發現NLRP3炎性體、巨噬細胞極化是痛風基礎研究的熱點和重點；痛風治療和預防復發是臨床研究的熱點；中西醫結合治療痛風以及用中醫藥預防痛風復發可能是未來的治療趨勢。